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Wasserman-Test entwickelt - Geschichte

Wasserman-Test entwickelt - Geschichte

August von Wasserman, ein deutscher Bakteriologe, entwickelte einen Test zur Diagnose von Syphilis.

Die Antikörperinitiative zur Diagnose von Krankheiten mit Antikörpern

Eine genaue medizinische Diagnose ist ein entscheidender erster Schritt, um individuelle Behandlungen zu bestimmen, die Ausbreitung von Krankheiten zu verfolgen und wirksame Strategien für die öffentliche Gesundheit zu entwickeln. Ab dem späten 19. Jahrhundert entwickelten Wissenschaftler, die Infektionskrankheiten untersuchten, neben neuen Therapien auch neue Diagnosetechniken. Die neuen Werkzeuge entstanden aus einem wachsenden Verständnis des Immunsystems und der Rolle von Antitoxinen (Antikörpern), die der Körper als Reaktion auf eindringende Organismen oder Toxine (Antigene) produziert.

Wissenschaftler entwickelten Tests zum Nachweis von Antikörpern im Blut und verwendeten Antigene, um eine Immunantwort hervorzurufen. Diese Tests ergaben Informationen über die Krankheitsgeschichte des Patienten, einschließlich laufender Infektionen und früherer Krankheitsbelastungen. Tests könnten Infektionen aufdecken, bevor äußere Symptome auftraten, und dazu beitragen, Krankheitsträger zu identifizieren – Personen, die symptomlos blieben, aber dennoch Krankheiten verbreiten konnten. Diagnostische Tests beeinflussen weiterhin unser Verständnis von Krankheiten und wie wir die Grenzen zwischen Krankheit und Gesundheit definieren.

Selbst die genauesten Tests sind unvollkommen. Wiederholte Tests und verschiedene Techniken können zu widersprüchlichen Ergebnissen führen. Wissenschaftler, Ärzte und Mitarbeiter des öffentlichen Gesundheitswesens verwenden Tests für verschiedene Zwecke. Faktoren wie Kosten, Geschwindigkeit und Benutzerfreundlichkeit beeinflussen das Design von Testmethoden und -geräten. Feldschnelle Screening-Tests werden oft durch umfangreichere laborbasierte Tests unterstützt. In den letzten Jahren hat die Zunahme von Point-of-Care-Diagnosegeräten dazu geführt, dass mehr Tests aus dem Labor in die Klinik oder zu Hause verlagert werden.

Jeder der folgenden Tests hatte einen enormen Einfluss darauf, wie Einzelpersonen und Gemeinschaften sich entschieden haben, Krankheiten zu kontrollieren, zu verhindern und zu behandeln.


Diagnose von Syphilis mit dem Wassermann-Test

Der Wassermann-Test, benannt nach dem deutschen Arzt und Bakteriologen August von Wassermann, wurde 1906 entwickelt. Bei der Untersuchung werden Blutproben von Patienten auf den Syphilis-Bakterium-Antikörper untersucht. Syphilis, eine Geschlechtskrankheit, ist in frühen Stadien durch Penicillin-Dosen behandelbar. Im dritten Stadium der Krankheit jedoch wandern die Bakterien und infizieren sowohl das Gehirn als auch das Herz, was zu Blindheit, Wahnsinn und Sterilität führt. Obwohl der Wassermann-Test die effektivste Methode zur Identifizierung einer Syphilis-Infektion ist, gibt es immer noch eine relativ hohe Rate falsch negativer Testergebnisse. Daher können mehrere kontinuierliche Tests erforderlich sein, um einen Mangel an Syphilis-Bakterien sicherzustellen.

Wassermann Testprozess

Der Wassermann-Test basiert auf der Wassermann-Reaktion, die einfach den Prozess anzeigt, in dem ein Körper Substanzen produziert, die ihn vor Fremdkörpern schützen: in diesem Fall den Syphilis-Bakterien. Der Wassermann-Test umfasst somit zwei Komponenten:

Syphilitisches System: Wenn der Körper eines Patienten gegen Syphilis-Antigene gekämpft hat, würde er Ambozeptoren erzeugen und freisetzen. Wenn die Ambozeptoren gefunden werden, liegt die Krankheit ebenfalls vor. Um die Ambozeptoren zu identifizieren, wird Blutserum aus einer großen oberflächlichen Vene im Arm entnommen. Das Serum sollte dann erhitzt werden, damit es abgetötet wird. Dem Blutserum wird dann ein Komplement von einem anderen Tier zugesetzt. Dadurch wird das Serum für die Identifizierung von Ambozeptoren vorbereitet.

Hämolytisches System: Hämolytische Antigene bestehen typischerweise aus roten Blutkörperchen von Schafen, die durch das Blutsystem eines Kaninchens gewaschen werden. Das Serum wird dann erhitzt, um die Komplemente des Kaninchens abzutöten, wobei die Ambozeptoren des Schafes zurückbleiben. Das syphilitische System und das hämolytische System werden miteinander vermischt, und es werden zwei Beobachtungen gemacht: eine kurz danach und eine nach Eiskühlung über Nacht.

Diagnose in verschiedenen Stadien der Syphilis

Wenn die roten Blutkörperchen des Schafes vollständig nicht hämolysiert sind, was bedeutet, dass die roten Blutkörperchen des Schafes genauso aussehen wie vor dem Mischen, bedeutet dies, dass das Patientenserum die Syphilis-Abozeptoren enthält und ein „++++“ ist der Wassermann-Test. Ein positiver Wassermann-Test reicht von „++++“, was stark positiv bedeutet, bis zu einem „+/-“, was schwach positiv bedeutet, abhängig vom Grad der Nicht-Hämolyse der roten Blutkörperchen des Schafes. Eine vollständige Hämolyse weist auf ein negatives Testergebnis hin.

Primäre Syphilis: Der Wassermann-Test hat Schwierigkeiten, die primäre Syphilis zu identifizieren, da keine Gewebezerstörung in einem Ausmaß stattgefunden hat, in dem ausreichend Reagin produziert wird. Das Primärstadium der Syphilis ist der optimale Diagnosepunkt, um mit der Behandlung zu beginnen. Daher wird weiterhin geforscht, um eine wirksamere Methode zur Diagnose von Syphilis zu bestimmen.

Sekundäre Syphilis: Die Wassermann-Reaktion wird fast immer positiv sein, wenn sie während einer sekundären Syphilis getestet wird. Dies ist auf die aktive Proliferation und weit verbreitete Verbreitung infizierender Organismen zurückzuführen, die zu einer Fülle von gebildetem Reagin führt. 90-95% der durch die Wassermann-Reaktion getesteten Syphilis-Fälle werden positiv, und sekundäre Syphilis ist der zuverlässigste Zeitpunkt, um die Wassermann-Reaktion zur Diagnose zu verwenden.

Latente Syphilis: Späte Syphilis (tertiäre Syphilis) und Neurosyphilis zeigen sich oft mit minimalen äußeren Symptomen. Da während dieser Zeit keine klinischen Symptome auftreten, ist der Wassermann-Test diagnostisch wertvoll. Auch hier weist der Wassermann-Test eine relativ hohe Fehlerwahrscheinlichkeit auf, und daher sollten viele Tests in verschiedenen Laboreinstellungen durchgeführt werden, um technische Fehler auszuschließen. Außerdem sollte eine Untersuchung der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit durchgeführt werden.


Batterie für die berufliche Eignung der Streitkräfte

Die erste ASVAB (Armed Services Vocational Aptitude Battery) wurde 1968 im Rahmen des Schülerprüfungsprogramms eingeführt. 1973 begann die Air Force mit dem ASVAB, gefolgt vom Marine Corps im Jahr 1974. Von 1973 bis 1975 verwendeten Navy und Army ihre eigenen Testbatterien zur Auswahl und Klassifizierung.

Im Jahr 1974 beschloss das Verteidigungsministerium, dass alle Dienste den ASVAB sowohl für die Überprüfung von Soldaten als auch für die Zuweisung zu militärischen Berufen verwenden sollten. Durch die Kombination von Auswahl- und Klassifizierungstests wurde der Testprozess effizienter. Es ermöglichte den Diensten auch, die Übereinstimmung von Bewerbern mit verfügbaren Stellen zu verbessern, und ermöglichte Arbeitsplatzgarantien für qualifizierte Personen.

1976 wurde der ASVAB erstmals von allen Diensten zur Auswahl und Klassifizierung verwendet. Seit 1976 wurden verschiedene inhaltliche Änderungen auf den Prüfstand gestellt.

Geschichte der ASVAB-Inhalte seit ihrer Einführung im Jahr 1968

Untertest 1968 – 1975 1976 – 1980 1980-2002 2002 – Strom (P&P) 1990 – Strom (KAT)
Wortwissen
Arithmetische Argumentation
Werkzeugkenntnisse
Raumwahrnehmung
Mechanisches Verständnis
Shop-Informationen
Automobilinformationen
Informationen zur Elektronik
Codierungsgeschwindigkeit
Mathematikkenntnisse
Numerische Operationen
Aufmerksamkeit fürs Detail
Allgemeine Wissenschaft
Allgemeine Informationen
Absatzverständnis
Zusammenbau von Objekten

*Diese Tabelle zeigt die Subtests, die seit seiner Einführung im Jahr 1968 im ASVAB enthalten sind. Jede Spalte repräsentiert eine andere Version des ASVAB. Jeder in dieser Version des ASVAB enthaltene Untertest ist durch ein Häkchen in der Spalte gekennzeichnet.

1979 initiierte das Verteidigungsministerium ein gemeinsames Dienstprojekt, um die Machbarkeit der Implementierung einer computeradaptiven Version des ASVAB zu entwickeln und zu bewerten. Nach 20 Jahren umfangreicher Forschung und Evaluierung wurde das CAT-ASVAB 1996-1997 an allen militärischen Eingangsverarbeitungsstationen (MEPS) operativ implementiert. Es war die erste groß angelegte adaptive Testbatterie, die in einem Umfeld mit hohen Einsätzen verabreicht wurde.


Im Kopf des Gründers

Gründer sind meist davon überzeugt, dass nur sie ihre Start-ups zum Erfolg führen können. „Ich bin derjenige mit der Vision und dem Wunsch, ein großartiges Unternehmen aufzubauen. Ich muss derjenige sein, der es leitet“, haben mir mehrere Unternehmer gesagt. In dieser Ansicht steckt viel Wahres. Am Anfang ist das Unternehmen nur eine Idee im Kopf seines Gründers, der alle Erkenntnisse über die Chance über das innovative Produkt, die Dienstleistung oder das Geschäftsmodell, das diese Chance nutzen wird, und über die potenziellen Kunden besitzt. Der Gründer stellt Leute ein, die das Unternehmen gemäß dieser Vision aufbauen, und baut enge Beziehungen zu diesen ersten Mitarbeitern auf. Der Gründer schafft die Unternehmenskultur, die eine Erweiterung seines Stils, seiner Persönlichkeit und seiner Vorlieben ist. Mitarbeiter, Kunden und Geschäftspartner identifizieren Start-ups von Anfang an mit ihren Gründern, die sehr stolz auf ihren Gründer-CEO-Status sind.

Neue Unternehmungen sind in der Regel Liebeswerke für Unternehmer, und sie werden emotional an sie gebunden, bezeichnen das Geschäft als „mein Baby“ und verwenden eine ähnliche elterliche Sprache, ohne es zu merken. Ihre Verbundenheit zeigt sich in den relativ niedrigen Gehältern, die sie selbst zahlen. Meine Untersuchung der Vergütungen in 528 zwischen 1996 und 2002 gegründeten Neugründungen ergab, dass 51 % der Unternehmer das gleiche Geld – oder weniger als – mindestens eine Person verdienten, die ihnen berichtete. Obwohl sie einen vergleichbaren Hintergrund hatten, erhielten sie 20 % weniger Barabfindungen als Nichtgründer, die ähnliche Rollen ausübten. Dies war auch nach Berücksichtigung des Werts des Eigenkapitals jeder Person der Fall.

Viele Unternehmer sind zu selbstsicher in Bezug auf ihre Aussichten und naiv in Bezug auf die Probleme, mit denen sie konfrontiert werden. 1988 stellten beispielsweise der Strategiewissenschaftler der Purdue University, Arnold Cooper, und zwei Kollegen 3.000 Unternehmern zwei einfache Fragen: „Wie stehen die Erfolgschancen Ihres Unternehmens?“ und "Wie stehen die Erfolgschancen eines Unternehmens wie Ihres?" Die Gründer gaben an, dass sie im Durchschnitt eine Erfolgswahrscheinlichkeit von 81 % haben, aber nur eine Erfolgswahrscheinlichkeit von 59 % für andere Unternehmen wie ihr eigenes. Tatsächlich schätzten 80 % der Befragten ihre Erfolgschancen auf mindestens 70 % – und jeder Dritte gab an, ihre Erfolgswahrscheinlichkeit liege bei 100 %. Die Anhaftung, Selbstüberschätzung und Naivität der Gründer können notwendig sein, um neue Unternehmungen auf den Weg zu bringen, aber diese Emotionen verursachen später Probleme.


Wassermann, August von

August von Wassermann entdeckt a Blutserum Test, mit dem Ärzte feststellen konnten, ob ein Patient Syphilis hat, eine potenziell tödliche Krankheit, die bei manchen Personen eine lange Latenzzeit aufweist, während der keine Symptome nachweisbar sind.

Wassermann wurde in Bamberg, Deutschland, als Sohn von Dora (Bauer) und Angelo Wassermann, einem Bankier, geboren. Wassermann hat in Bamberg Abitur gemacht und studiert Medizin an mehreren deutschen und österreichischen Universitäten. Wassermann heiratete 1895 Alice von Taussig und das Paar bekam schließlich zwei Söhne. Er erhielt seinen Doktortitel im Jahr 1888 an der Universität Straßburg. 1890 begann Wassermann am Institut für Infektionskrankheiten in Berlin zu arbeiten, das von dem berühmten Bakteriologen Robert Koch geleitet wurde.

Obwohl Wassermann wichtige Arbeiten zu Tetanus, Cholera, Diphtherie und Tuberkulose geleistet hat, ist er vor allem für seine Entdeckung eines Blutserumtests (heute Wassermann-Test) bekannt, der zeigte, ob ein Patient mit Syphilis infiziert war. Das Bakterium, das Syphilis verursacht, Treponema pallidum, kann viele Jahre oder sogar ein Leben lang im Körper einer Person schlummern, ohne jemals offensichtliche Symptome zu zeigen. Syphilis kann durch Geschlechtsverkehr oder von einer schwangeren Mutter auf ihren Fötus übertragen werden. Daher müssen Menschen, die mit dem Bakterium infiziert sind, identifiziert werden, damit sie behandelt werden können und die Krankheit nicht unbeabsichtigt verbreiten.

1906 entwickelten Wassermann und Albert Neisser einen Syphilistest für das Blutserum von Patienten. Serum ist die blassgelbe Flüssigkeit, die zu den Bestandteilen des Blutes gehört. Menschen mit Syphilis produzieren eine spezifische Antikörper , ein Molekül im Blutserum, das vom Körper produziert wird Immunsystem um das Syphilis-Bakterium anzugreifen. Wenn das Blutserum eines Patienten mit dem Syphilis-Antikörper in eine Mischung aus Rinderherzextrakt, Tierblutserum und gewaschenen roten Blutkörperchen eingebracht wird, verbindet sich der Antikörper des Patienten mit Teilen der Mischung, um sichtbare Zellklumpen zu bilden, die das Vorhandensein von der Antikörper und damit die Anwesenheit des Syphilis-Bakteriums. Der Test von Wassermann half Ärzten, Syphilis bei Säuglingen und Erwachsenen zu erkennen, um die Krankheit in einem früheren Stadium ihrer Entwicklung effektiver zu behandeln. Der Wassermann-Test ist ein sinnvolles und kostengünstiges Screening-Verfahren. Wenn es jedoch positiv ist, muss es mit einem spezifischeren Bluttest bestätigt werden.

Von 1903 bis 1909 verfasste Wassermann in Zusammenarbeit mit Wilhelm Kolle das sechsbändige Handbuch der pathogenen Mikroorganismen, ein Buch über krankheitserregende Mikroorganismen. 1913 wurde Wassermann zum Direktor der Abteilung für experimentelle Therapie am Kaiser-Wilhelm-Institut in Berlin berufen. 1924 wurde bei ihm eine Nierenerkrankung diagnostiziert, und er starb im Jahr darauf in Berlin. Bis zu seinem Tod leitete Wassermann die Abteilung für experimentelle Therapie.


Beratender Ausschuss für Humanstrahlungsexperimente

1994 schuf die Clinton-Regierung den Beratenden Ausschuss für menschliche Strahlungsexperimente, um die Rolle der US-Regierung bei Strahlungsexperimenten an US-Soldaten und amerikanischen Zivilisten von 1944 bis 1974 zu untersuchen. Der Ausschuss stellte fest, dass die US-Regierung Menschenversuche durchgeführt hatte, die die Injektion von Radioisotopen beinhalteten und vorsätzliche Freisetzung radioaktiver Gase in die Umwelt. Darüber hinaus stellten die Mitglieder des Ausschusses fest, dass die beteiligten Regierungen, Wissenschaftler und Beamten keine Verfahren befolgten, um die Einwilligung der Probanden in diese Experimente einzuholen. [46] Sie kamen zu dem Schluss:

Regierungsbeamte und Ermittler sind dafür verantwortlich, dass sie keine Richtlinien und Praktiken zum Schutz der Rechte und Interessen von Menschen eingeführt haben, die in Forschungen eingesetzt wurden, aus denen die Probanden möglicherweise keinen direkten medizinischen Nutzen ziehen könnten. [47]

Der Ausschuss empfahl der US-Regierung, sich bei den an den Experimenten und Tests beteiligten Personen zu entschuldigen und zu entschädigen, die Einwilligung von Menschen einzuholen, wenn die Regierung weitere Strahlungsexperimente durchführen möchte, und die Environmental Protection Agency sollte die Aufsicht über alle Experimente haben, bei denen die absichtliche Freisetzung von radioaktive Gase in die Umwelt. [48]

Nach der Veröffentlichung des Berichts entschuldigte sich Präsident Clinton offiziell bei den Opfern der menschlichen Strahlungsexperimente und ihren Familien. In seiner Rede erklärte er:

Diejenigen, die die Regierung geführt haben, als diese Entscheidungen getroffen wurden, sind nicht mehr hier, um die Verantwortung für das zu übernehmen, was sie getan haben. Sie sind nicht hier, um sich bei den Überlebenden, den Familienmitgliedern oder den Gemeinschaften zu entschuldigen, deren Leben durch den Schatten des Atoms und diese Entscheidungen verdunkelt wurde. Deshalb entschuldigen sich die Vereinigten Staaten von Amerika heute im Namen einer anderen Generation amerikanischer Führer und einer anderen Generation amerikanischer Bürger aufrichtig bei unseren Bürgern, die diesen Experimenten unterzogen wurden, bei ihren Familien und ihren Gemeinschaften.

Wenn die Regierung etwas falsch macht, haben wir die moralische Verantwortung, dies zuzugeben. Die Pflicht, die wir einander schulden, die Wahrheit zu sagen und unsere Mitbürger vor solchen Ausschreitungen zu schützen, können wir niemals loslassen. Unsere Regierung hat diese Pflicht nicht erfüllt und entschuldigt sich bei den Überlebenden und ihren Familien und bei allen Amerikanern, die es müssen. sich darauf verlassen können, dass die Vereinigten Staaten ihr Wort halten, die Wahrheit sagen und das Richtige tun. [49]

Einige der Atomveteranen wussten jedoch nicht, dass eine solche Entschuldigung stattfand. Während seines Interviews mit dem New York Times, sagte Frank Farmer, dass ihm "keine Entschuldigungen bekannt waren – nicht bis [der Interviewer] es gerade erwähnt hat." [50]

1996 hob der Kongress den Atomstrahlungs- und Geheimhaltungsvertrag auf, der es Atomveteranen ermöglichte, über ihre Erfahrungen zu sprechen, ohne Geldstrafen oder Anklagen wegen Hochverrats befürchten zu müssen. [51] Zwei Jahre später brachte der Kongress ein weiteres Entschädigungsgesetz ein. Der Gesetzentwurf wurde jedoch weder im Repräsentantenhaus noch im Senat verabschiedet.


Geschichte des Schwangerschaftstests

Der Schwangerschaftsfrühtest zu Hause ist neben dem Hämatokrit- und Hämoglobintest wahrscheinlich der am weitesten verbreitete Test, der Bluttest zur Messung der roten Blutkörperchen und des Eisenspiegels, der Teil der regelmäßig durchgeführten Blutuntersuchungen in Arztpraxen ist.

Eine der frühesten schriftlichen Aufzeichnungen über einen auf Urin basierenden Schwangerschaftstest findet sich in einem altägyptischen Dokument. Der „Berliner Papyrus“ gehört zu den allerersten Tests, die einen Schwangerschaftstest dokumentieren.

Ein Papyrus beschrieb einen Test, bei dem eine schwangere Frau über mehrere Tage auf Weizen- und Gerstensamen urinieren konnte: „Wenn die Gerste wächst, handelt es sich um ein männliches Kind. Wenn der Weizen wächst, bedeutet das ein weibliches Kind. Wenn beide nicht wachsen, wird sie es überhaupt nicht ertragen.“ Die Prüfung dieser Theorie im Jahr 1963 ergab, dass der Urin schwangerer Frauen in 70 Prozent der Fälle das Wachstum förderte, während der Urin nicht schwangerer Frauen und Männer dies nicht tat. Wissenschaftler haben dies als den vielleicht ersten Test identifiziert, der eine einzigartige Substanz im Urin von Schwangeren nachweisen konnte, und spekulierten, dass erhöhte Östrogenspiegel im Urin von Schwangeren der Schlüssel zu seinem Erfolg gewesen sein könnten.

Mittelalter bis zum 17. Jahrhundert

Die Verwendung visueller Aspekte des Urins zur Erkennung einer Schwangerschaft wurde zu einer beliebten Methode. In Europa behaupteten sogenannte „Piss-Propheten“, viele verschiedene Zustände und Krankheiten anhand der Farbe des Urins diagnostizieren zu können. In einem Text aus dem Jahr 1552 wurde Schwangerschaftsurin beschrieben als: „klare, blasse Zitronenfarbe, die sich zu cremefarben neigt, mit einer Wolke auf der Oberfläche“. Andere Tests beinhalteten das Mischen von Wein mit Urin und die Beobachtung der Ergebnisse. Tatsächlich reagiert Alkohol mit bestimmten Proteinen im Urin, so dass dies eine mäßige Erfolgsrate hatte.

Neunzehntes Jahrhundert

Es gab zahlreiche Theorien, wie die Möglichkeit, dass Schwangerschaftsurin bestimmte identifizierbare Kristalle oder Bakterien enthielt. Wissenschaftler wussten nicht genug über Schwangerschaft, um einen zuverlässigen Test zu entwickeln. Für sexuell aktive Frauen blieb die beste Methode zur Diagnose einer Schwangerschaft jedoch die sorgfältige Beobachtung ihrer eigenen körperlichen Anzeichen und Symptome (wie morgendliche Übelkeit).

Viele Ärzte begannen, die Wirkungsweise von Chemikalien im Körper zu beschreiben, was darauf hindeutete, dass „innere Sekrete“ bestimmter Organe für das Verständnis der menschlichen Biologie von entscheidender Bedeutung seien. Ernest Starling nannte diese chemischen Botenstoffe „Hormone“.

Amerikanische Befürworter der öffentlichen Gesundheit begannen, Frauen zu ermutigen, so schnell wie möglich ihren Arzt aufzusuchen, nachdem eine Schwangerschaft vermutet wurde. Es wurde festgestellt, dass die Schwangerschaftsvorsorge die Gesundheit von Säuglingen und Müttern verbessert, obwohl die meisten Frauen bis weit in die Schwangerschaft keinen Arzt oder keine Hebamme aufsuchen.

1903

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts intensivierte sich die Erforschung der menschlichen Fortpflanzung. Ludwig Fraenkel beschrieb das Corpus luteum, die Drüsenmasse, die sich während des normalen Menstruationszyklus im Körper der Frau bildet und von der wir heute wissen, dass sie während der Schwangerschaft durch hCG unterstützt wird. Er identifizierte einige Hormone, die eine Rolle bei der weiblichen Fortpflanzung spielten, und nannte das Hormon, das die Schwangerschaft förderte, Progesteron. Progesteron wurde 1934 isoliert (ein wichtiger Schritt in der Erforschung von Hormonen).

Unabhängig davon beschrieben Wissenschaftler in mehreren Labors in ganz Europa das Vorhandensein einer Substanz, die die Entwicklung und das Wachstum der Eierstöcke bei Kaninchen und Mäusen fördert. In Deutschland stellten Selmar Aschheim und Bernhard Zondek fest, dass diese Substanz speziell die Bildung des Gelbkörpers beeinflusst.

Wissenschaftler erkannten, dass es ein bestimmtes Hormon (heute bekannt als humanes Choriongonadotropin (hCG)) gibt, das nur bei schwangeren Frauen vorkommt.

Aschheim und Zondek beschrieben einen Test (bekannt als A-Z-Test), der das Vorhandensein von hCG im Urin identifizierte. Um eine Schwangerschaft zu testen, wurde einer unreifen Ratte oder Maus der Urin einer Frau injiziert. Wenn die Person nicht schwanger war, würde es keine Reaktion geben. Im Falle einer Trächtigkeit würde die Ratte trotz ihrer Unreife eine Brunstreaktion zeigen. Dieser Test implizierte, dass es während der Schwangerschaft zu einer erhöhten Produktion des Hormons kam. In frühen Studien des A-Z-Tests entdeckten die Wissenschaftler, dass auch Hodentumore hCG produzieren können.

In dieser Zeit blühte die Hormonforschung auf. Wissenschaftler in mehreren verschiedenen Labors entwickelten Bioassays (spezielle Tests mit Tieren oder lebendem Gewebe), um hCG zu identifizieren, indem sie Proben injizierten, um den Eisprung bei Kaninchen, Fröschen, Kröten und Ratten auszulösen. Diese Tests waren teuer, erforderten das Opfern mehrerer Tiere und waren langsam und dauerten oft Tage, bis Ergebnisse erzielt wurden. Die Tests waren auch bei der Messung des Hormonspiegels zur Diagnose einer Schwangerschaft aufgrund der Ähnlichkeit zwischen hCG und einer anderen Substanz, dem luteinisierenden Hormon (LH), unempfindlich. Die meisten Bioassays waren tatsächlich nicht in der Lage, zwischen den beiden zu unterscheiden, außer bei außergewöhnlich hohen hCG-Raten.

Herbert Evans entdeckte, dass eine weibliche Ratte, wenn sie mit bestimmten Flüssigkeiten aus den weiblichen Drüsen injiziert wird, einen ungewöhnlich großen Gelbkörper entwickeln würde. Diese Flüssigkeiten waren Hormone, die heute als Gonadotropine bekannt sind.

In den nächsten Jahrzehnten verstärkten Laborwissenschaftler ihr Interesse an der Erforschung der menschlichen Fortpflanzung und an der Rolle von Eierstöcken und Hoden in der menschlichen Entwicklung.

Die erste internationale Konferenz zur Standardisierung von Sexualhormonen fand in London statt und markierte den Höhepunkt eines Jahrzehnts zunehmenden Interesses an den chemischen Eigenschaften von Sexualhormonen anstelle des zuvor begrenzten Fokus auf die biologische Funktion.

Beliebte Geburtsbücher begannen Frauen zu ermutigen, eine Arztpraxis zur Bestätigung der Schwangerschaft aufzusuchen, anstatt sich bei der Diagnose auf "alte Frauenmärchen" zu verlassen.

Gonadotropine wurden zuerst aus der menschlichen Hypophyse extrahiert.

Ein „Hämagglutinations-Hemmtest“ für die Schwangerschaft wurde von L. Wide und C.A. Gemzell. Da bei dem Testverfahren Zellen verwendet wurden, war dieser Test eher ein Immunoassay als ein Bioassay. Der Test verwendete gereinigtes hCG, gemischt mit einer Urinprobe und Antikörpern, die gegen hCG gerichtet waren. Bei einem positiven Schwangerschaftstest verklumpten die roten Blutkörperchen und zeigten ein bestimmtes Muster. Dieser Test war viel schneller und billiger als der alte Bioassay, aber immer noch relativ unempfindlich, insbesondere für die Früherkennung einer Schwangerschaft. Der Test zeigte auch Kreuzreaktionen mit verschiedenen Medikamenten.

JV: Das Problem bei dieser Art von Tests ist, dass es einige Substanzen im Urin geben kann, die mit einer ziemlich hohen Häufigkeit einen falsch-negativen oder falsch-positiven Test ergeben, also musste man vorsichtig sein. Es war wichtig, die störenden Substanzen zu identifizieren, die falsche Ergebnisse lieferten.

Wichtige Krankheitsforschung in dieser Zeit führte zu mehr Wissen darüber, wie Hormone, Steroide und Antikörper im menschlichen Körper wirken. Im nächsten Jahrzehnt würden die NICHD-Wissenschaftler diese Prinzipien auf ihre Studien zu Fortpflanzungshormonen wie hCG übertragen.

JV: Das erste Prinzip der Entwicklung eines Radioimmunoassays war das Ergebnis einer Beobachtung, dass Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt wurden, einen zirkulierenden Antikörper entwickelten. Danach begannen wir, Antikörper in Tiermodellen zu induzieren, und der Rest ist Geschichte.

JV: Es gab nur sehr wenige Orte, an denen reproduktive Endokrinologieforschung betrieben wurde [in den späten 1960er und frühen 1970er Jahren], weil sie keine gereinigten Hormone hatten, und es gab nur einige sehr mühsame Vorgehensweisen. Um die Forschungsinstrumente, die wir in den späten 1970er Jahren hatten, mit heute zu vergleichen, ist es wie der Neandertaler für den modernen Menschen. [Es gibt] keinen Vergleich. Es brauchte rohe Gewalt, um einige Dinge zu erledigen.

A. R. Midgley beschrieb den ersten Radioimmunoassay für hCG, aber der Test konnte immer noch nicht zwischen hCG und luteinisierendem Hormon unterscheiden. Mehrere andere Labors berichteten von Verbesserungen bei diesem Test, lösten dieses grundlegende Problem jedoch nicht.

Zwei Dinge kamen in dieser Zeit zusammen mit der sogenannten sexuellen Revolution zusammen: eine verstärkte Forschung zur reproduktiven Gesundheit und ein verstärkter Wunsch (begründet durch eine verbesserte Schwangerschaftsvorsorge und einen legalen Schwangerschaftsabbruch), eine Schwangerschaft so früh wie möglich zu erkennen. Ab den 1970er Jahren wurden Schwangerschaftsvorsorge und pränatale Tests im amerikanischen Gesundheitssystem mehr Routine.

"Ein vorläufiger Screening-Test für Schwangerschaft", mit freundlicher Genehmigung des History Office der Food and Drug Administration

Zu den Tests, die Ärzten und Technikern zur Verfügung standen, gehörte der zweistündige Schwangerschaftstest von Wampole. Der Test konnte bereits vier Tage nach einer versäumten Periode durchgeführt werden. In den Verpackungsmaterialien trug der abgebildete Mann, der den Test durchführte, einen Laborkittel, was darauf hinweist, dass er nicht für den Heimgebrauch bestimmt war. Neben der Ausrüstung im Kit (zwei Reagenzgläser, ein Plastikgestell, eine Flasche „Kontrolllösung“, eine Flasche „hCG-Antiserum“ und eine Flasche „Zellsuspension“) benötigen die Tester einen kleinen Trichter und einen Filter Papier oder Zentrifuge, saubere Pipetten oder Spritzen und Kochsalzlösung zusätzlich zu einer Urinprobe.

Wissenschaftler des NIH erfuhren mehr über die Eigenschaften von hCG. Sie interessierten sich insbesondere dafür, welche Teile des Hormons biologische Aktivität zeigten. Mit verschiedenen Methoden identifizierten sie zwei Untereinheiten von hCG und konzentrierten sich auf die Beta-Untereinheit. Sie fanden heraus, dass in der Beta-Untereinheit die immunologische und biologische Spezifität von hCG liegt (was es von anderen Hormonen unterscheidet). Diese Erkenntnis nutzten sie im Tiermodell, um ein spezifisches Antiserum zur Messung des Hormons beim Menschen zu entwickeln.

In einem Lehrbuch über Gonadotropine aus dem Jahr 1972 stellten Vaitukaitis und Ross fest: „Gemeinsame antigene Determinanten [biologische Eigenschaften] von hCG, LH, FSH und TSH haben die Produktion spezifischer Antiseren für Radioimmunoassays erschwert.“ Das Team war jedoch nah dran: „Die kürzliche Isolierung und Trennung von Untereinheiten … hat einzigartige Materialien zur Verfügung gestellt, mit denen diese Fragen untersucht werden konnten.“

Vaitukaitis, Braunstein und Ross veröffentlichten ihre Arbeit, in der sie den hCG-Beta-Untereinheit-Radioimmunoassay beschrieben, der endlich zwischen hCG und LH unterscheiden könnte, was ihn möglicherweise als Frühtest für Schwangerschaften nützlich macht. Siehe Vaitukaitis, J. L., Braunstein, G. D. und Ross, G. T. (1972) "Ein Radioimmunoassay, der spezifisch menschliches Choriongonadotropin in Gegenwart von menschlichem luteinisierendem Hormon misst." American Journal of Geburtshilfe und Gynäkologie, 113, 751-8.

In der ersten Ausgabe von Our Bodies, Ourselves, dem vom Boston Women’s Health Collective verfassten Handbuch zur Frauengesundheit, wurde festgestellt, dass verfügbare Schwangerschaftstests am genauesten waren, wenn sie zwei Wochen nach dem Ausbleiben der Periode durchgeführt wurden. Obwohl die Autoren darauf bestanden, dass die Anweisungen zum „Sammeln und Einsenden Ihres Urins einfach sind“, könnten moderne Leser anderer Meinung sein. „Trinken Sie nach dem Abendessen am Vorabend keine Flüssigkeit“, hieß es in dem Text, „und sammeln Sie, sobald Sie morgens aufwachen, eine Urinprobe in einem sauberen, trockenen, seifenfreien Gefäß und bringen Sie sie in ein Labor.“ Eine andere Möglichkeit bestand darin, die Urinprobe an ein Labor in North Carolina zu senden, nachdem sie zuerst schriftlich das Testkit angefordert hatten.

Obwohl der Test noch nicht allgemein verfügbar war, verbreiteten NIH-Wissenschaftler die Nachricht über den neuen Radioimmunoassay. Zunächst erwies sich der Test als am nützlichsten für Kliniker beim Testen und nach der Behandlung von Patienten, die auf hCG-sezernierende Tumore behandelt wurden. Der empfindliche Radioimmunoassay könnte den Ärzten sagen, ob die Chemotherapie-Behandlungen gewirkt haben.

JV: Wir haben überall Tests für Leute gemacht. Wir hatten das Gefühl, dass wir es ethisch tun mussten, weil es nirgendwo anders verfügbar war. Deshalb haben wir viele Antiseren an Forschungslabore verteilt und ihnen gezeigt, wie man die Assays einrichtet.

Aus Anfahrtsbeschreibung und Technischen Informationen zu UCG-TEST, 1970, mit freundlicher Genehmigung der Sondersammlungen, Northwestern University Library

Warner-Chilcott beantragte die FDA-Zulassung für e.p.t, den „Early Pregnancy Test“, der später als „Error Proof Test“ bekannt wurde. e.p.t wäre das erste Heim-Schwangerschaftstest-Kit auf dem Markt in den USA. Die Hersteller von e.p.t haben mit der FDA zusammengearbeitet, um alle Anforderungen des Medical Devices Act von 1976 zu erfüllen. (Die neuen Vorschriften teilten Medizinprodukte je nach Schadens- und Missbrauchspotenzial in drei Klassen ein.) Drei weitere Tests, die als „im Wesentlichen gleichwertig“ eingestuft wurden, wurden ebenfalls genehmigt: Predictor, ACU-TEST und Answer.

Mehrere Artikel im American Journal of Public Health besagten, dass der öffentlichen Gesundheit besser gedient wäre, wenn der durchschnittliche Verbraucher einen Schwangerschaftstest für zu Hause kaufen und ihn zuverlässig zu Hause verwenden könnte.

Ende 1977 war e.p.t reif für den amerikanischen Markt. (Aufgrund von Anforderungen an die spezifische Formulierung auf Verpackungen und anderen Details in letzter Minute gibt es eine Verzögerung zwischen der FDA-Zulassung und der breiten Verfügbarkeit der meisten Medizinprodukte.) In einem „Dear Pharmacist“-Brief von Warner/Chilcott wurden Drogerien informiert dass „die ept-Verbraucherwerbekampagne entwickelt wurde, um den Verbraucher zum Kauf von ept in seine Drogerie zu leiten“

1978

e.p.t wurde in wichtigen Frauenmagazinen beworben, darunter: Mademoiselle, McCall’s, Redbook, Family Circle, Ladies’ Home Journal, Good Housekeeping und Vogue. Später im Jahr erschienen Anzeigen für Predictor, Answer und ACU-TEST.

Der ept-Test von 1978 wurde der Öffentlichkeit in Mademoiselle beschrieben: „Für Ihre 10 Dollar“, heißt es in dem Artikel, „erhalten Sie vordosierte Zutaten, bestehend aus einem Fläschchen mit gereinigtem Wasser, einem Reagenzglas, das unter anderem rotes Schafsblut enthält Zellen … sowie eine Medikamentenpipette und eine durchsichtige Plastikhalterung für das Reagenzglas mit einem schrägen Spiegel an der Unterseite.“ Der Test dauerte zwei Stunden und war bei positiven Ergebnissen (97 %) genauer als bei negativen (80 %). Zu den Vorteilen, so Mademoiselle, gehörten "Datenschutz und nicht mehr Wochen auf eine ärztliche Bestätigung warten zu müssen, was Ihnen die Möglichkeit gibt, sich im Falle einer Schwangerschaft selbst zu versorgen ... oder die Möglichkeit einer vorzeitigen Abtreibung in Betracht zu ziehen." (Mademoiselle, April 1978, S. 86)

McCalls Magazin behauptete, dass „Ärzte, die wir zu den Tests befragt haben, das Konzept unterstützen“. Die Redaktion warnte jedoch davor, dass Frauen, die ein negatives Ergebnis erhalten und immer noch eine Schwangerschaft vermuten, nicht zehn Tage warten sollten, um den Test erneut zu machen, "sondern so schnell wie möglich medizinische Hilfe suchen". (McCall’s, März 1978, S. 46)

Die Durchführung des Tests zu Hause, so ein Artikel aus dem Jahr 1979 in Family Planning Perspectives, schützte sowohl die Privatsphäre einer Frau, die möglicherweise nicht möchte, dass ihr Arzt erfährt, dass sie sexuell aktiv ist, und gab Frauen eine neue Möglichkeit, eine aktive Rolle in ihrer eigenen Gesundheitsversorgung zu übernehmen .

Die Forschung wurde intensiviert und Aufklärungskampagnen wurden gestartet, um die Bedeutung von Folsäure in der frühen Schwangerschaft zu erkennen und vor den Gefahren verschiedener Umweltgefahren und Alkohol für einen sich entwickelnden Fötus zu warnen.

Fortschritte in der Technologie von Schwangerschaftstests umfassten die Entwicklung neuer Arten von Antikörpern und die Verwendung von Enzymmarkierungen anstelle von radioaktiven Markierungen.

The next generation of home pregnancy tests was ushered in with FDA approval of Clearblue Easy’s digital pregnancy test. In place of a thin blue line, the indicator screen will now display either “pregnant” or “not pregnant.”


"Bad Blood": A Case Study of the Tuskegee Syphilis Project

Syphilis is a venereal disease spread during sexual intercourse. It can also be passed from mother to child during pregnancy. It is caused by a corkscrew-shaped bacterium called a spirochete, Treponema pallidum. This microscopic organism resides in many organs of the body but causes sores or ulcers (called chancres) to appear on the skin of the penis, vagina, mouth, and occasionally in the rectum, or on the tongue, lips, or breast. During sex the bacteria leave the sores of one person and enter the moist membranes of their partner's penis. vagina, mouth, or rectum.

Once the spirochetes wiggle inside a victim, they begin to multiple at an amazing rate. (Some bacteria have a doubling rate of 30 minutes. You may want to consider how many bacteria you might have in 12 hours if one bacterium entered your body doubling at that rate.) The spirochetes then enter the lymph circulation, which carries them to nearby lymph glands that may swell in response to the infection.

This first stage of the disease (called primary syphilis) lasts only a few weeks and usually causes hard red sores or ulcers to develop on the genitals of the victim, who can then pass the disease on to someone else. During this primary stage, a blood test will not reveal the disease but the bacteria can be scraped from the sores. The sores soon heal and some people may recover entirely without treatment.

Secondary syphilis develops two to six weeks after the sores heal. Then flu-like symptoms appear with fever, headache, eye inflammation, malaise, and joint pain, along with a skin rash and mouth and genital sores. These symptoms are a clear sign that the spirochetes have traveled throughout the body by way of the lymph and blood systems, where they now can be readily detected by a blood test (e.g., the Wassermann test). Scalp hair may drop out to give a "moth-eaten" look to the head. This secondary stage ends in a few weeks as the sores heal.

Signs of the disease may never reappear even though the bacteria continue to live in the person. However, in about 25% of those originally infected, symptoms will flare up again in a late or tertiary stage syphilis.

Almost any organ can be attacked, such as the cardiovascular system, producing leaking heart valves and aneurysms--balloon-like bulges in the aorta that may burst, leading to instant death. Gummy or rubbery tumors filled with spirochetes and covered by a dried crust of pus may develop on the skin. The bones may deteriorate as in osteomyelitis or tuberculosis and may produce disfiguring facial mutilations as nasal and palate bones are eaten away. If the nervous system is infected, a stumbling foot-slapping gait may occur or, more severely, paralysis, senility, blindness, and insanity.

THE HEALTH PROGRAM

The cause of syphilis, the stages of the disease's development, and the complications that can result from untreated syphilis were all known to medical science in the early 1900s. In 1905, German scientists Hoffman and Schaudinn isolated the bacterium that causes syphilis. In 1907, the Wassermann blood test was developed, enabling physicians to diagnose the disease. Three years later, German scientist Paul Ehrlich created an arsenic compound called salvarsan to treat syphilis. Together with mercury, it was either injected or rubbed onto the skin and often produced serious and occasionally fatal reactions in patients. Treatment was painful and usually required more than a year to complete.

In 1908, Congress established the Division of Venereal Diseases in the United States Public Health Service. Within a year, 44 states had organized separate bureaus for venereal disease control. Unfortunately, free treatment clinics operated only in urban areas for many years. Data collected in a survey begun in 1926 of 25 communities across the United States indicated that the incidence of syphilis among patients under observation was "4.05 cases per 1,000 population, the rate for whites being 4 per 1,000, and that for Negroes 7.2 per 1,000."

In 1929, Dr. Hugh S. Cumming, the Surgeon General of the United States Public Health Service (PHS), asked the Julius Rosenwald Fund for financial support to study the control of venereal disease in the rural South. The Rosenwald Fund was a philanthropic organization that played a key role in promoting the welfare of African-Americans. The Fund agreed to help the PHS in developing health programs for southern African-Americans.

One of the Fund's major goals was to encourage their grantees to use black personnel whenever possible as a means to promote professional integration. Thus, the mission of the Fund seemed to fit well with the plans of the PHS. Macon County, Alabama, was selected as one of five syphilis-control demonstration programs in February 1930. The local Tuskegee Institute endorsed the program. The Institute and its John A. Andrew Memorial Hospital were staffed and administered entirely by African-American physicians and nurses: "The demonstrations would provide training for private physicians, white and colored, in the elements of venereal disease treatments and the more extensive distribution of antisyphilitic drugs and the promotion of wider use of state diagnostic laboratory facilities."

In 1930, Macon County had 27,000 residents, 82 percent of whom were African-Americans, most living in rural poverty in shacks with dirt floors, no plumbing, and poor sanitation. This was the target population, people who "had never in their lives been treated by a doctor." Public health officials arriving on the scene announced they had come to test people for "bad blood." The term included a host of maladies and later surveys suggest that few people connected that term with syphilis.

The syphilis control study in Macon County turned up the alarming news that 36 percent of the African-American population had syphilis. The medical director of the Rosenwald Fund was concerned about the racial connotations of the findings, saying "There is bound to be danger that the impression will be given that syphilis in the South is a Negro problem rather than one of both races." The PHS officer assured the Fund and the Tuskegee Institute that demonstrations would not be used to attack the images of black Americans. He argued that the high syphilis rates were not due to "inherent racial susceptibility" but could be explained by "differences in their respective social and economic status." However, the PHS failed to persuade the Fund that more work could break the cycle of poverty and disease in Macon County. So when the PHS officers suggested a larger scale extension of the work, the Rosenwald Fund trustees voted against the new project.

Building on what had been learned during the Rosenwald Fund demonstrations and the four other sites, the PHS covered the nation with the Wassermann tests. Both blacks and whites were reached with extensive testing, and in some areas mobile treatment clinics were available.

THE EXPERIMENT

As the PHS officers analyzed the data for the final Rosenwald Fund report in September of 1932, and realizing that funding for the project would be discontinued, the idea for a new study evolved into the Tuskegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male. The idea was to convert the original treatment program into a nontherapeutic human experiment aimed at compiling data on the progression of the disease on untreated African-American males.

There was precedence for such a study. One had been conducted in Oslo, Norway, at the turn of the century on a population of white males and females. An impressive amount of information had been gathered from these patients concerning the progression of the disease. However, questions of manifestation and progression of syphilis in individuals of African descent had not been studied. In light of the discovery that African natives had some rather unique diseases (for example, sick cell anemia--a disease of red blood cells), a study of a population of African males could reveal biological differences during the course of the disease. (Later, the argument that supported continuation of the study may even have been reinforced in the early 1950s when it was suggested that native Africans with the sickle cell trait were less susceptible to the ravages of malaria.)

In fact, Dr. Joseph Earle Moore of the Venereal Disease Clinic of the Johns Hopkins University School of Medicine stated when consulted, "Syphilis in the Negro is in many respects almost a different disease from syphilis in the white." The PHS doctors felt that this study would emphasize and delineate these differences. Moreover, whereas the Oslo study was retrospective (looking back at old cases), the Macon Study would be a better prospective study, following the progress of the disease through time.

It was estimated that of the 1,400 patients in Macon County admitted to treatment under the Rosenwald Fund, not one had received the full course of medication prescribed as standard therapy for syphilis. The PHS officials decided that these men could be considered untreated because they had not received enough treatment to cure them. In the county there was a well-equipped teaching hospital (the John A. Andrew Memorial Hospital at the Tuskegee Institute) that could be used for scientific purposes.

Over the next months in 1932, cooperation was insured from the Alabama State Board of Health, the Macon County Health Department, and the Tuskegee Institute. However, Dr. J.N. Baker, the state health officer, received one important concession in exchange for his approval. Everyone found to have syphilis would have to be treated. Although this would not cure them--the nine-month study was too short--it would keep them non-infectious. Dr. Baker also argued that local physicians be involved.

Dr. Raymond Vonderlehr was chosen for the field work that began in October 1932. Dr. Vonderlehr began his work in Alabama by spreading the word that a new syphilis control demonstration was beginning and that government doctors were giving free blood tests. Black people came to schoolhouses and churches for examination--most had never before seen a doctor. Several hundred men over 25 years old were identified as Wassermann-positive who had not been treated for "bad blood" and had been infected for over five years. Cardiovascular problems seemed particularly evident in this population in the early days, reaffirming that Negroes might be different in their response. But nervous system involvement was not evident.

As Dr. Vonderlehr approached the end of his few months of study, he suggested to his superior, Dr. Clark, that the work continue for five to 10 years because "many interesting facts could be learned regarding the course and complications of untreated syphilis." Dr. Clark retired a few months later and in June 1933 Dr. Vonderlehr was promoted to director of the Division of Venereal Diseases of the PHS.

This promotion began a bureaucratic pattern over the next four decades that saw the position of director go to a physician who had worked on the Tuskegee Study. Dr. Vonderlehr spent much of the summer of 1933 working out the study's logistics, which would enable the PHS to follow the men's health through their lifetime. This included gaining permission from the men and their families to perform an autopsy at the time of their death, thus providing the scientific community with a detailed microscopic description of the diseased organs.

Neither the syphilitics nor the controls (those men free of syphilis who were added to the project) were informed of the study's true objective. These men knew only that they were receiving treatment for "bad blood" and money for burial. Burial stipends began in 1935 funded by the Milbank Memorial Fund.

The skill of the African-American nurse, Eunice Rivers, and the cooperation of the local health providers (most of them white males), were essential in this project. They understood the project details and the fact that the patients' available medical care (other than valid treatment for syphilis) was far better than that for most African-Americans in Macon County. The local draft board agreed to exclude the men in the study from medical treatment when that became an issue during the early 1940s. State health officials also cooperated.

The study was not kept secret from the national medical community in general. Dr. Vonderlehr in 1933 contacted a large number of experts in the field of venereal disease and related medical complications. Most responded with support for the study. The American Heart Association asked for clarification of the scientific validity, then subsequently expressed great doubt and criticism concerning the tests and procedures. Dr. Vonderlehr remained convinced that the study was valid and would prove that syphilis affected African-Americans differently than those of European descent. As director of the PHS Venereal Disease Division, he controlled the funds necessary to conduct the study, as did his successors.

Key to the cooperation of the men in the Tuskegee Study was the African-American PHS nurse assigned to monitor them. She quickly gained their trust. She dealt with their problems. The physicians came to respect her ability to deal with the men. She not only attempted to keep the men in the study, many times she prevented them from receiving medical care from the PHS treatment clinics offering neoarsphenamine and bismuth (the treatment for syphilis) during the late 1930s and early 1940s. She never advocated treating the men. She knew these treatment drugs had side affects. As a nurse, she had been trained to follow doctor's orders. By the time penicillin became available for the treatment of syphilis, not treating these men had become a routine procedure, which she did not question. She truly felt that these men were better off because of the routine medical examinations, distribution of aspirin pink pills that relieved aches and pains, and personal nursing care. She never thought of the men as victims she was aware of the Oslo study: "This is the way I saw it: that they were studying the Negro, just like they were studying the white man, see, making a comparison." She retired from active nursing in 1965, but assisted during the annual checkups until the experiment ended.

By 1943, when the Division of Venereal Diseases began treating syphilitic patients nationwide with penicillin, the men in the Tuskegee study were not considered patients. They were viewed as experimental subjects and were denied antibiotic treatment. The PHS officials insisted that the Study offered even more of an opportunity to study these men as a "control against which to project not only the results obtained with the rapid schedules of therapy for syphilis but also the costs involved in finding and placing under treatment the infected individuals." There is no evidence that the study had ever been discussed in the light of the Nuremberg Code, a set of ethical principles for human experimentation developed during the trials of Nazi physicians in the aftermath of World War II. Again, the study had become routine.

In 1951, Dr. Trygve Gjustland, then the current director of the Oslo Study, joined the Tuskegee group to review the experiment. He offered suggestions on updating records and reviewing criteria. No one questioned the issue of contamination (men with partial treatment) or ethics. In 1952, the study began to focus on the study of aging, as well as heart disease, because of the long-term data that had been accumulated on the men. It became clear that syphilis generally shortened the lifespan of its victims and that the tissue damage began while the young men were in the second stage of the disease (see tables in Appendix A).

In June 1965, Dr. Irwin J. Schatz became the first medical professional to object to the study. He suggested a need for PHS to reevaluate their moral judgments. The PHS did not respond to his letter. In November 1966 Peter Buxtin, a PHS venereal disease interviewer and investigator, expressed his moral concerns about the study. He continued to question the study within the PHS network.

In February of 1969, the PHS called together a blue ribbon panel to discuss the Tuskegee study. The participants were all physicians, none of whom had training in medical ethics. In addiiton, none of them were of African descent. At no point during the discussions did anyone remind the panel of PHS's own guidelines on human experimentation (established in February 1966). According to records, the original study had been composed of 412 men with syphilis and 204 controls. In 1969, 56 syphilitic subjects and 36 controls were known to be living. A total of 373 men in both groups were known to be dead. The rest were unaccounted for. The age of the survivors ranged from 59 to 85, one claiming to be 102. The outcome of this meeting was that the study would continue. The doctors convinced themselves that the syphilis in the Tuskegee men was too far along to be effectively treated by penicillin and that the men might actually suffer severe complications from such therapy. Even the Macon County Medical Society, now made up of mostly African-American physicians, agreed to assist the PHS. Each was given a list of subjects,

In the late 1960s, PHS physician, Dr. James Lucas, stated in a memorandum that the Tuskegee study was "bad science" because it had been contaminated by treatment. PHS continued to put a positive spin on the experiment by noting that the study had been keeping laboratories supplied with blood samples for evaluating new blood tests for syphilis.

Peter Buxtin, who had left the PHS for law school, bothered by the study and the no-change attitude of the PHS, contacted the Associated Press. Jean Heller, the reporter assigned to the story, did extensive research into the Tuskegee experiment. When interviewed by her, the PHS officials provided her with much of her information. They were men who had nothing to hide. The story broke on July 25, 1972. The study immediately stopped.

APPENDIX A

The following are a variety of data sets compiled from later publications of the Tuskegee study.


Diagnostic tests for syphilis

Syphilis is a sexually transmitted infection caused by Treponema pallidum. A total of 13,106 cases of primary and secondary syphilis were reported in the United States in 2011 and the rate of infection has increased in subgroups, particularly men who have sex with men. The disease is mainly diagnosed through clinical findings and serologic testing. However, no single serologic test of syphilis is sufficient. Hence, the serologic diagnosis of syphilis requires the detection of 2 types of antibodies (nontreponemal antibodies and treponemal antibodies). The paradigm in syphilis testing has recently shifted in many centers to screen with a treponemal antibody test, reflexing to a nontreponemal test if the treponemal antibody test is positive. This reverse of the traditional algorithm may not be widely recognized among clinicians.

Syphilis is a sexually transmitted infection caused by the spirochete Treponema pallidum. Syphilis has been a major infection in man throughout recorded history and has challenged clinicians with its many clinical manifestations. The rate of primary and secondary syphilis in the United States steadily increased from 2001 to 2009 with a slight decline in 2010. 1 Over this time period, the proportion of infections seen in men who have sex with men (MSM) has increased. 2 This infection can also be associated with transmission or presence of other sexually transmitted diseases. The total number of cases of syphilis in the United States in 2011 reached 46,042, a slight increase of 0.4% from the previous year. 1 The diagnosis is mainly based on clinical findings and serologic tests since the organism cannot be grown in vitro. The clinical manifestations of the disease are classified by stages: primary, secondary, latent, and late or tertiary syphilis, including neurosyphilis and cardiovascular syphilis. Confirmation of the diagnosis is through serologic testing. As no single test is able to diagnose active syphilis, a combination of treponemal and nontreponemal tests is used. 3

Clinical manifestations of syphilis

Following acquisition of infection, the asymptomatic incubation phase lasts on average 21 days (3� days). The patient may then develop a variety of clinical findings, which have classically been divided into clinical stages.

Primary syphilis

This stage is characterized by a painless genital, anal, or less commonly oral ulcer or chancre. This lesion occurs at the site of inoculation. The ulcer is typically indurated and is usually without exudate. There may be regional lymphadenopathy.

Secondary syphilis

This stage typically develops weeks or a few months after acquisition in a portion of untreated patients. The most common manifestation is a diffuse maculopapular skin rash involving the trunk, extremities, palms, and soles. This is a systemic illness and the rash is often accompanied by fever, malaise, myalgias, sore throat, headaches, and weight loss. Hepatitis, patchy alopecia, and renal insufficiency may also be seen. Ocular manifestations can include uveitis, retinitis, and optic neuritis. Invasion of the CNS is also seen in the early stages of untreated disease and can be associated with aseptic meningitis, cranial neuropathies, or meningovascular manifestations.

Latent syphilis

This stage is characterized by the absence of any signs or symptoms of infection, but associated with positive serologic tests. Early latent syphilis has been defined as infection of 1 year or less. Other asymptomatic states are classified as late latent syphilis or latent syphilis of unknown duration.

Late syphilis (tertiary)

A progressive dementing illness (general paresis) and tabes dorsalis are considered the classic late neurologic manifestation of the disease. Aortitis and gummatous syphilis (nodular lesions more commonly present in the skin and bones) are other clinical manifestations in this stage.

Diagnostic tests for syphilis

Direct detection methods

Although these methods are not widely available, there are several tests that can be used to directly detect the organism. These include dark-field microscopy, PCR, and direct fluorescent antibody testing for T pallidum. In some cases, these tests may allow the diagnosis of syphilis prior to a serologic response. However, most clinical centers do not have access to these methods and must rely on clinical manifestations and serologic testing.

Serologic tests

There are 2 different types of serologic tests classified based on the type of antigen the antibodies are directed against. Treponemal tests detect antibody to T pallidum proteins. Nontreponemal tests detect antibodies directed against lipoidal antigens, damaged host cells, and possibly from treponemes. Both tests are used to confirm the infection and determine whether the disease is active. Figure 1 (adapted from a World Health Organization bulletin in 2004) illustrates the timing of the different serologic responses. 4

Reproduced with permission (Diagnostic tools for preventing and managing maternal and congenital syphilis: an overview. Bull World Health Organ 200482:439�). FTA-Abs = fluorescent treponemal antibody absorbed IgM = immunoglobulin M RPR = rapid plasma reagin TPHA = T pallidum hemagglutination assay VDRL = Venereal Disease Research Laboratory.

Treponemal tests

The available tests in the United States include the microhemagglutination assay for T pallidum, das T pallidum particle agglutination, the T pallidum hemagglutination assay, the fluorescent treponemal antibody absorbed (FTA-ABS) test, and chemoluminescence immunoassays and enzyme immunoassays that detect Treponemal antibodies. 5 The results of these tests are typically reported as reactive or nonreactive. Reactivity to a treponemal test implies infection but it does not determine whether the infection is recent or remote or whether it has been treated or not. False-positive results with this type of test can occur and may be due to other infections or other inflammatory diseases, such as systemic lupus erythematosus. 6

Nontreponemal tests

Three types of nontreponemal tests are available in the United States: the rapid plasma reagin (RPR), the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test, and the toluidine red unheated serum test. These tests usually react with immunoglobulin M and immunoglobulin G antibodies. The results of these tests are semiquantitative, reflecting the activity of the infection, and are reported as a titer of the antibody reflecting the number of dilutions where activity is still detected. Seroconversion occurs around 3 weeks, but can take up to 6 weeks. 7 Consequently, patients can present with primary syphilis and have initially negative serologic tests. Titers will normally decline over time, often to undetectable titers after successful treatment. False-positive nontreponemal tests have been described in systemic infections such as tuberculosis, rickettsial diseases, and endocarditis, and also during pregnancy. 8

Testing for syphilis

The paradigm shift

As pointed out above, the clinical manifestations of syphilis vary widely and can be subtle. Syphilis is also a well-known imitator of other systemic illnesses. Consequently, clinicians should have a low threshold to test for syphilis.

In the past, when testing for clinical findings or for screening purposes, the nontreponemal tests (e.g., RPR or VDRL) were used. If a nontreponemal test was positive, a confirmatory treponemal test (e.g., the FTA-ABS) was performed. However, the advent of automated and rapid treponemal testing has allowed the algorithm to be reversed. 9 Thus, it is now widely accepted to order a treponemal test as the initial diagnostic tool. In high prevalence settings, this strategy seems to be cost-effective, although this may not apply to public clinics handling patients with high rate of previous infection or laboratories with low specimen volumes. 5 More recently, rapid point-of-care syphilis testing based on simultaneous detection of treponemal and nontreponemal antibodies has been reported. 10

Interpretation of reactive tests

A reactive treponemal test most likely indicates infection by T pallidum but is not sufficient to determine disease activity and make treatment decisions ( table 1 ). A reactive test can be seen in patients with a history of syphilis who has been treated. Consequently, it is important to determine if disease is active based on history, physical examination, and nontreponemal testing.

Tabelle 1

Interpretation of serologic tests in syphilis

A negative treponemal test likely indicates the absence of syphilis and generally no further testing is required. However, recent infection cannot be ruled out and repeat testing should be considered in patients who have had a recent high-risk sexual exposure. 11 In most cases of active syphilis, the nontreponemal test will be positive and a titer will be performed. A positive titer with a VDRL or RPR indicates active syphilis and follow-up serologic testing is performed to monitor treatment response.

With this new testing algorithm that uses the treponemal test first, some patients may test positive for a treponemal test but test negative with a nontreponemal test. As mentioned above, this will be a usual finding after successfully treating syphilis but may also be seen in some patients who report no history of syphilis treatment. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has proposed an algorithm for evaluating for syphilis in these patients ( figure 2 ). 3 Patients who have a reactive treponemal test on 2 different tests with a negative nontreponemal test are candidates for treatment if they have not been treated in the past.

Algorithm for the interpretation of treponemal tests in syphilis infection. RPR = rapid plasma reagin VDRL = Venereal Disease Research Laboratory.

Special circumstances

Neurosyphilis

Neurosyphilis due to T pallidum can occur at any time after the initial infection. The clinical manifestations may vary widely and can include asymptomatic meningitis, ocular syphilis, otosyphilis, meningovascular syphilis, tabes dorsalis, and general paresis depending on the stage ( table 2 ). The diagnosis of neurosyphilis is often initially suspected based on clinical findings coupled with positive serologic tests. Neurosyphilis is confirmed through lumbar puncture (LP).

Tabelle 2

CSF profiles in different neurosyphilis stages

Abnormalities in the CSF consistent with disease include pleocytosis, often lymphocytic predominant, mild protein elevation, and a positive CSF VDRL. Even though a CSF VDRL was shown to be insensitive (positive only in 57% of the patients) in a study conducted by Hooshmand et al., 12 this study was called into question and thus, CSF VDRL test results are considered to be positive in the great majority of cases of neurosyphilis. 13 CSF FTA-ABS can be used but is not specific. No single or combined CSF abnormalities make or rule out the diagnosis of neurosyphilis. Every result should be placed in context with the clinical scenario and the pretest probability.

The manifestations of neurosyphilis will depend on the stage of the disease ( table 2 ). During early syphilis, neurologic involvement may be asymptomatic, although symptomatic meningitis can be seen. Ocular involvement and involvement of cranial nerves (II through VIII) is also well-documented. Other common findings include hearing loss, tinnitus, and facial weakness. After the first year of infection, meningovascular and stroke-like symptoms can develop. These symptoms include hemiparesis, hemiplegia, seizures, and aphasia. 14 During the late stage, usually after 10 years, the classic manifestations of general paresis or tabes dorsalis can be seen. General paresis presents with changes in the affect, sensorium, and personality, hyperactive reflexes, slurred speech, pupillary disturbances, and optic atrophy tremors. Tabes dorsalis presents with lancinating pain to the lower extremities, ataxia, pupillary disturbances, bowel or urinary incontinence, a positive Romberg sign, peripheral neuropathy, and cranial nerve involvement. 14 It is worthwhile to mention that a substantial clinical overlap can occur among the different stages.

Any abnormal neurologic finding without a clear etiology should be considered a potential manifestation of neurosyphilis. Confirmation of diagnosis is based on serologic testing. A serum treponemal test is obtained first. A negative test makes neurosyphilis unlikely. If the initial treponemal test is inconclusive, another treponemal-specific test should be obtained ( figure 2 ). Following a positive serum treponemal test, a nontreponemal test should be ordered (e.g., RPR). A negative serum RPR makes neurosyphilis unlikely but does not exclude the diagnosis. If the RPR is positive and the clinical scenario is consistent with neurosyphilis, LP should be performed. A CSF examination is usually indicated with neurologic, otologic, or ophthalmologic manifestations, tertiary syphilis, clinical relapse, and serologic failure to appropriate therapy. 3 Other indications such as in asymptomatic individuals with HIV coinfection or with nontreponemal titers ϡ:32 are not widely accepted. 15 A positive CSF VDRL makes the diagnosis of neurosyphilis. If nonreactive, consider treatment in HIV-uninfected individuals if CSF leukocytes ϥ cells/µL or protein 㹅 mg/dL with a reactive CSF FTA-ABS. A CSF FTA is frequently false-positive, but in the setting of a consistent clinical scenario, treatment should be given. If both CSF-VDRL and CSF-FTA are negative, neurosyphilis is unlikely, but evaluation should be performed based upon CSF leukocytes, protein, and clinical scenario. We suggest treatment if ultimately neuroinvasion cannot be ruled out.

Syphilis as part of the dementia workup

Based on the epidemiologic features of patients developing tertiary manifestations of syphilis, we suggest prioritizing testing for neurosyphilis in patients with early-onset dementia and in those without other possible identifiable risk factors for cognitive impairment. We recommend using a treponemal test for screening. These tests are sensitive, specific, and long-lasting even after treatment. If a treponemal test is negative, neurosyphilis is unlikely to be present. If positive, a nontreponemal test should be performed and many laboratories will automatically reflex to this test if a treponemal antibody test is positive. If the nontreponemal test is negative, neurosyphilis is very unlikely. However, treatment for latent syphilis should be offered if therapy cannot be elicited from history. If the nontreponemal test is positive, LP should be performed.

HIV coinfection

Recently, a number of outbreaks of primary and secondary syphilis have been seen in HIV-infected patients. The presence of syphilis increases the likelihood of acquisition of HIV and may be associated with increases in the HIV viral load and decreases in the CD4 count in coinfected patients. 16 CNS invasion and ocular including posterior uveitis manifestations are more commonly present among patients infected with HIV. Secondary syphilis with symptomatic early neurosyphilis can mimic the signs and symptoms of acute HIV infection. Historically, HIV-infected persons also have had an increased risk for serious complications of syphilis including greater constitutional symptoms, organ injury, atypical rashes, secondary stage chancre, and multiple genital ulcers. 17 Thus, there may be clinical overlap among different syphilis stages. It is likely that the risk of severe complications with syphilis is less in persons who are on successful HIV treatments with restored immune function. Yet there are no distinct or unique clinical manifestations of syphilis among HIV-infected individuals. Because of the high prevalence of syphilis among MSM and HIV-infected individuals, semiannual screening with a treponemal test is recommended (or even every 3 months in high-risk individuals). 3,11 Similar to persons without HIV infection, CSF examination should be performed in patients with neurologic manifestations, auditory or ophthalmic signs or symptoms, active tertiary syphilis, or serologic treatment failure. 18 Nontreponemal titers 𢙑:32, CD4 𼍐 cells/µL, and syphilis duration greater than a year have been considered indications for LP as well. Because HIV infection itself can produce a mild mononuclear CSF pleocytosis (6� cells/mm 3 ), specificity may be improved using CSF leukocyte cutoff of 㸠 leukocytes/mm 3 . Also, if the HIV-infected patient is on antiretroviral therapy (ART), has a CD4 count � cells/µL, or has an undetectable serum HIV viral load, the pleocytosis is more likely due to neurosyphilis rather than HIV. 19 Symptomatic HIV coinfected individuals may have higher CSF protein levels compared to coinfected patients without symptoms. 20 The workup starts with a serum treponemal test if negative, neurosyphilis can be ruled out. If reactive, LP should be performed under the indications listed above. Confirmation of disease is done through a reactive CSF VDRL. One approach 19 is if the CSF VDRL is not reactive consider treatment for neurosyphilis if CSF leukocytes are 㸠 cells/µL or between 6 and 20 cells/µL in patients on ART, with plasma HIV 㱐 copies/mL or CD4 � cells/µL. A CSF FTA-ABS should be obtained in patients with a nonreactive CSF VDRL and a CSF leukocyte count between 6 and 20 cells/µL in patients off of ART, plasma HIV 㹐 copies/mL, or CD4 𾈀 cells/µL. Treat for neurosyphilis if CSF FTA-ABS is reactive. However, we suggest considering treating any HIV+ patient with a pleocytosis or elevated protein on CSF examination, regardless of CSF serology results.

Behandlung

The treatment of syphilis varies based on the clinical stage. Penicillins are the first line of therapy for all stages. Table 3 , adapted from the 2010 CDC STD Treatment Guidelines, summarizes the most common treatments used.


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